Agonistas de GLP-1 e Dependência Química: Um Achado Inesperado

Os agentes agonistas do receptor de GLP-1*, como a liraglutida e a semaglutida, têm demonstrado efeitos notáveis no controle do diabetes, da obesidade e de outros distúrbios metabólicos, o que os tornou medicamentos amplamente utilizados. Mais recentemente, achados observacionais têm levado a interesse crescente nos possíveis efeitos neuropsiquiátricos dessas drogas. Agora, um estudo recém-publicado no British Medical Journal (BMJ) sugere que esse grupo de fármacos também pode exercer efeitos benéficos sobre a dependência química.

Os Agentes Agonistas GLP-1

Os agonistas do receptor de GLP-1 são uma classe de medicamentos que imita a ação desse hormônio intestinal, ativando os mesmos receptores presentes no pâncreas, no trato gastrointestinal e no sistema nervoso central. Suas principais ações são:

· Estimulam o pâncreas a liberar insulina apenas quando a glicose está elevada, o que reduz o risco de hipoglicemia.

· Redução da secreção de glucagon, diminuindo a produção de glicose pelo fígado.

· Retardo do esvaziamento gástrico, o que aumenta a saciedade e reduz os picos de glicemia após as refeições.

· Atuam em centros hipotalâmicos e em circuitos de recompensa cerebrais, levando a redução do apetite e perda de peso.

Os agentes GLP-1 são utilizados atualmente no tratamento do diabetes tipo 2, obesidade, síndrome metabólica e redução do risco cardiovascular em pacientes de alto risco.

Food Craving X Drug Craving

Os agonistas do receptor de GLP-1 têm despertado interesse no campo das dependências devido a seus efeitos no sistema nervoso central. Receptores de GLP-1 estão presentes em regiões cerebrais envolvidas na regulação do apetite e da recompensa como o hipotálamo, a área tegmento-ventral e o núcleo accumbens. Ao ativar tais circuitos, esses fármacos poderiam modular a sinalização dopaminérgica associada ao comportamento motivacional e ao desejo. Esse mecanismo ajuda a explicar um dos efeitos bem conhecidos desses medicamentos: a redução do food craving, isto é, da compulsão persistente por alimentos palatáveis que caracteriza muitos quadros de obesidade.

Com a ampla utilização dessas medicações, muitos médicos começaram a ouvir pacientes relatarem menor desejo por álcool, redução do tabagismo e perda de interesse por drogas recreativas. Além disso, estudos em animais mostraram que agonistas de GLP-1 reduziram o consumo de álcool, a auto-administração de cocaína e diminuíram a busca por nicotina.

Desse modo, uma hipótese que vem ganhando força é a de que os agonistas de GLP-1 atenuam o drug craving, ou seja, o impulso compulsivo que sustenta o consumo de álcool, nicotina e outras substâncias psicoativas, de maneira semelhante a que exercem sobre o food craving.

O Que Foi Feito

Trata-se de um estudo observacional, feito a partir dos prontuários eletrônicos Departamento de Saúde de Veteranos dos Estados Unidos. A metodologia adotada foi a emulação de “target trials”, uma abordagem que procura reproduzir, a partir de dados já coletados do mundo real, o desenho e a lógica de ensaios clínicos randomizados.

O estudo selecionou uma coorte de 124.001 pacientes com diabetes tipo 2 que tinham iniciado tratamento com agonistas do receptor GLP-1. Um grupo controle foi constituído por 400.816 pacientes que iniciaram tratamento com inibidores do cotransportador sódio glicose tipo 2 (SGLT-2) como, por exemplo, dapaglifozina e canaglifozina, os quais ajudam a controlar o diabetes e não exibem mecanismos de ação sobre circuitos cerebrais.

Foram realizadas oito análises paralelas. Em sete foram avaliados pacientes que não apresentavam diagnóstico prévio de transtorno por uso de substâncias, com o objetivo de verificar se o início do tratamento com agonistas de GLP-1 estaria associado a menor risco de desenvolver dependência ao álcool, cannabis, cocaína, nicotina, opioides, ou outras substâncias. Uma oitava análise concentrou-se em indivíduos que já possuíam diagnóstico de dependência, examinando se o uso desses medicamentos poderia influenciar desfechos como atendimentos de emergência relacionados ao uso de substâncias, hospitalizações, overdoses e mortalidade.

Para corrigir potenciais fatores de confusão, os autores empregaram técnicas estatísticas avançadas de ponderação por escore de propensão, incorporando um grande conjunto de variáveis clínicas e demográficas. O acompanhamento dos pacientes estendeu-se por até três anos após o início do tratamento. Os desfechos observados nos usuários de agonistas de GLP-1 foram comparados com os registrados no grupo tratado com inibidores de SGLT-2, permitindo estimar associações entre essas terapias e o risco de desenvolvimento ou agravamento de transtornos relacionados ao uso de substâncias.

O Que Foi Encontrado

Os resultados mostraram associações consistentes entre o uso de agonistas do receptor de GLP-1 e menor risco de diversos transtornos por uso de substâncias. Em comparação com pacientes que iniciaram tratamento com inibidores de SGLT-2, aqueles que receberam agonistas de GLP-1 apresentaram menor probabilidade de desenvolver dependência a várias substâncias ao longo de três anos de acompanhamento:

· Álcool: Hazard Ratio (HR)**: 0,82 (0,78 a 0,85); Net Risk Difference(NRD)***: -5,57 (-6,61 a - 4,53).

· Cannabis: HR: 0,86 (0,81 a 0,90); NRD: -2,25 (-3,00 a -1,50).

· Cocaína: HR: 0,80 (0,72 a 0,88); NRD: -0,97 (-1,37 a -0,57).

· Nicotina: HR: 0,80 (0,74 a 0,87); NRD: -1,64 (-2,19 a -1,09).

· Opióides: HR: 0,75 (0,67 a 0,85); NRD: -0,86 (-1,19 a -0,52).

· Outras drogas: 0,86 (0,83 a 0,88); NRD: -6,61 (-7,95 a -5,26).

Nos pacientes que já apresentavam diagnóstico de dependência, o tratamento com agonistas de GLP-1 esteve associado a menor ocorrência de desfechos clínicos graves relacionados ao uso de drogas:

· Visitas a serviços de urgência: HR: 0,69 (0,61 a 0,78); NRD: -8,92 (-11,59 a -6,25).

· Admissões devido uso de drogas: HR: 0,74 (0,65 a 0,85); NRD: -6,23 (-8,73 a -3,74).

· Mortes devido uso de drogas: HR: 0,50 (0,32 a 0,79); NRD: 1,52 (-2,32 a -0,72).

· Episódios de overdose: HR: 0,61 (0,42 a 0,88); NRD: -1,49 (-2,43 a -0,55).

· Ideação ou tentativas de suicídios: HR: 0,75 (0,67 a 0,83(; NRD: -9,95 (-13,14 a -6,77).

As estimativas de HR e de NRD acima foram calculadas em uma análise conceitualmente semelhante ao modelo de intention-to-treat. Análises que levaram em conta a adesão sustentada ao tratamento produziram resultados semelhantes.

Limitações

Apesar da coorte numerosa, deve-se reconhecer que o estudo apresenta limitações importantes, entre elas: (i) a natureza observacional baseada em prontuários eletrônicos; (ii) a possibilidade de viés de seleção, á medida que as escolhas dos tipos de tratamentos não foram aleatórias e estiveram na dependência das decisões dos médicos assistentes; (iii) possibilidade de subdiagnóstico de transtornos por uso de substâncias; (iv) população pouco representativa, já que os indivíduos incluídos foram predominantemente homens com idade mais avançada.

Implicações

Os resultados deste estudo sugerem que os agonistas de GLP-1 podem estar associados não apenas a menor risco de surgimento de transtornos por uso de substâncias, como também a redução de eventos clínicos graves entre indivíduos que já convivem com dependência.

Ainda que as diferenças absolutas de risco tenham sido relativamente pequenas, o padrão foi consistente entre as diferentes substâncias analisadas. A análise sugere que o uso desses medicamentos esteve associado a aproximadamente seis a sete casos a menos de transtorno por uso de substâncias para cada mil pacientes tratados ao longo de três anos de seguimento. Esse tipo de efeito pode adquirir relevância em escala populacional, sobretudo considerando a crescente utilização desses fármacos no tratamento do diabetes e da obesidade.

Embora não estabeleçam causalidade, os resultados são sugestivos e biologicamente plausíveis. Se confirmados em ensaios clínicos, medicamentos inicialmente desenvolvidos para tratar distúrbios metabólicos poderão inaugurar uma nova abordagem farmacológica para os transtornos por uso de substâncias.

Referência

Cai M, Choi T, Xie Y, Al-Aly Z. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of substance use disorders among US veterans with type 2 diabetes: cohort study. BMJ. 2026; 392:e086886. doi: 10.1136/bmj-2025-086886.

* GLP-1: Glucagon-like peptide 1: hormônio produzido no intestino, principalmente pelas células L do íleo e do cólon, liberado após a ingestão de alimentos, com diversas ações.

** Hazard ratio: razão de risco instantâneo ou razão de riscos; medida estatística que compara a taxa instantânea de ocorrência de um desfecho entre dois grupos ao longo do tempo.

*** Net risk difference: diferença absoluta de risco; expressa quantos eventos a mais, ou a menos, ocorrem em um grupo em relação a outro, habitualmente por 1.000 pacientes.